H3K27M突变在胶质瘤致病及诊疗中的作用

临床神经外科杂志,,14(3):-；作者：牛小东,王天伟,毛庆，医院神经外科；神外前沿转载自医脉通网站，转载已获授权

近年来，随着肿瘤发生基因遗传学基础逐渐阐明及分子诊断的快速发展，分子病理诊断逐渐在临床得到广泛的应用。由于H3K27M突变在弥漫性中线胶质瘤的独特性表达，年WHO中枢神经系统肿瘤分类中将其单独分为一个新的类型。

近年来相关研究报道，H3K27M在胶质瘤的发生发展中起到重要的作用。目前H3K27M突变在胶质瘤等领域是较为前沿的研究热点之一。现将H3K27M突变在胶质瘤致病及诊疗中的作用研究进展综述如下。

1.组蛋白H3K27M突变与胶质瘤

1.1H3K27M突变与胶质瘤的致病

组蛋白（histone）常有多种变体，共分为5种亚基，分别为H1、H2A、H2B、H3和H4。主要参与基因表达的精细化调节，具有调节方式多种、不同变体具有不同的作用，其中最常见为翻译后修饰，如组蛋白甲基化和乙酰化等。H3主要有5种变体，分别为H3.1、H3.2、H3.3、CENP-A（centromereproteinA，着丝粒蛋白-A）和H3t（睾丸特异性组蛋白）等，分别具有不同的功能。H3.3有两个编码基因分别为H3F3A（主要编码具有复制独立特点的组蛋白H3变体H3.3）和H3F3B，其中H3K27M突变主要发生在H3F3A上H3K27M。不可思议的是，两个基因转录出的mRNA序列不一致，但表达后的成熟蛋白质序列完全一致。组蛋白H3.3主要通过表观调节影响基因的表达，主要参与细胞增殖、分化、减数分裂等多个生物学过程。

最新研究发现，组蛋白H3.3特定位点的突变H3K27M导致氨基酸的改变与中线结构胶质瘤发生密切相关，且具有明显弥漫性生长的特点，恶性程度高。

Jeremy等年在Nature上首次发表了胶质母细胞瘤（GBM）中组蛋白H3基因的突变情况，该研究通过基因测序分析发现在小儿GBM中基因H3F3A的频发突变，占到所检测肿瘤样本的44%（21/48）。认为该突变与组蛋白H3尾部在转录后修饰调节中两个起重要作用的位点氨基酸替换（K27M，G34R/G34V）有关。通过对各种类型胶质瘤大样本分析发现，H3F3A突变在儿童和年轻成人丘脑、脑干等中线结构区域具有较高的特异性。紧接着，Wu和Dong-Anh研究在儿童弥漫性脑桥胶质瘤（diffuseintrinsicpontinegliomas，DIPGs）和非脑干胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）样本的基因测序研究分析发现同样存在组蛋白H3K27M的频发突变，并且认为H3K27M突变可作为DIPG或丘脑GBM中重要的一个临床和病理分子标记。

近年来经过不断深入研究，发现组蛋白H3.3突变中线结构（如丘脑、脑干及脊髓等）区域胶质瘤中具有极高的表达，且常见于儿童和年轻成人，呈弥漫性生长，肿瘤恶性程度极高，预后极差。相关研究均显示H3K27M突变在弥漫性中线胶质瘤中独特的基因突变模式。

1.2组蛋白H3K27M突变效应

组蛋白H3.3突变效应与突变位点的重要作用有关，K27位点是常见修饰部位。随着基因测序的发展，借助全基因外显子测序和靶向测序，在儿童DIPG和GBM中发现频发的H3F3A基因突变，导致组蛋白H3上27位赖氨酸（K27）被甲硫氨酸（methionine，M）替换（K27M）。H3K27M突变破坏了组蛋白H3甲基化修饰位点，从而改变组蛋白甲基化状态。研究发现存在H3F3A-K27M突变的DBM和DIPG患者肿瘤细胞中H3K27me3含量均显著降低。将H3K27M突变基因转移到未突变肿瘤细胞的实验研究，同样可观察到肿瘤细胞H3K27me3含量得降低。这些结果表明H3K27M突变可引起的H3K27低甲基化，影响基因转录稳定性，从而引起或促进癌症的发生与发展。此外，H3K27M还可与甲基转移酶EZH2的相互作用而抑制多梳抑制复合物2（poly







































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